La Thérapie de « Changement de Cadre » pour les Cancers à Cellules Polaires minimise la taille et la propagation
Un tout nouveau traitement potentiel pour les cellules cancéreuses à cellules polaires réduit le nombre de cellules polaires en « mutant » l’ARN messager (ARNm) avant qu’il ne puisse fournir des instructions pour rendre la génétique responsable de la prolifération cellulaire. La méthode, appelée frameshifting, modifie le pré-ARNm pour garantir que l’ARNm mature est dégradé et que tout type de protéine saine produite à partir de ses directives est modifié et inerte. Dans une conception de souris d’ordinateur, le changement de cadre dirigé vers le gène c-KIT a réduit la taille de la masse des mastocytes et a protégé contre les infiltrations directement dans d’autres organes du corps.
Les mastocytes contrôlent les actions immunitaires. Mais trop de mastocytes peuvent entraîner certaines maladies, l’une des plus importantes leucémies à mastocytes et sarcome à cellules polaires. Un gène connu sous le nom de c-KIT génère une protéine saine, PACKAGE, liée à la survie et à la prolifération des cellules polaires. Les mutations C-KIT peuvent augmenter la propagation des cellules polaires dans plusieurs organes du corps, provoquant des cancers des cellules polaires.
« Les traitements actuels contre les mastocytes cancéreux ciblent la signalisation du récepteur codé par le gène c-KIT, et l’efficacité des traitements actuels peut être affectée négativement par les anomalies de c-KIT liées au développement de la maladie », déclare Glenn Cruse, professeur adjoint d’immunologie à l’Université d’État de Caroline du Nord et auteur correspondant de l’étude. « Nous ciblons la génétique elle-même, quelle que soit l’anomalie. Si nous ciblons le gène qui stimule le développement, après cela, nous pouvons cibler la maladie. »
Cruse et un groupe de scientifiques de l’État de Caroline du Nord et des National Institutes of Health (NIH) ont utilisé une méthode connue sous le nom d’exon manquant pour créer la mutation de décalage du cadre de lecture.
Avant qu’un gène ou une protéine saine ne soit créé, le pré-ARNm, qui est composé à la fois de zones codantes et non codantes appelées exons et introns, est accouplé pour garantir que les introns sont éliminés et que seuls les exons – les “sens de production” d’un gène – rester. Après cela, l’ARNm mature résultant fournit ses directions, produisant le gène ou la protéine saine. Si quelque chose ne va pas ou qu’une anomalie se produit, un codon d’arrêt – une brève séquence dans l’ARNm – arrête la production de la protéine défectueuse en créant ces cheveux de l’ARNm à décomposer ou à détruire.
Les chercheurs ont utilisé ce dispositif à leur avantage en liant une courte particule d’ARN appelée oligonucléotide à l’exon quatre dans le pré-ARNm c-KIT, trompant efficacement les protéines d’épissage saines en supposant que l’exon était un intron et en le supprimant. L’exon manquant ou évité développe un décalage du cadre de lecture dans le décalage du cadre de lecture de l’ARNm, ce qui l’amène à être reconnu comme un mutant et un abject.
« Nous modifions le message qui fait passer la protéine en « on » en « off » », déclare Cruse. “Si vous obtenez de l’ARNm pour générer une protéine saine qui est mutée et également sévèrement coupée, votre cellule le reconnaîtra certainement et dégradera également le message pour s’assurer que la protéine saine n’est pas générée.”
Les chercheurs ont utilisé leur stratégie d’ARNm c-KIT à décalage de cadre sur les mastocytes leucémiques in vitro et ont découvert que l’expression, la signalisation et la fonction de la protéine SET étaient réduites. Les cellules cancéreuses ont cessé de proliférer et ont commencé à mourir en quelques heures. Dans une conception de souris informatique, le développement tumoral et l’infiltration d’autres organes ont été réduits, et la mort des cellules tumorales a augmenté lorsque l’ARNm de c-KIT à décalage de cadre a été provoqué.
« L’autre avantage de notre stratégie est qu’elle aborde le problème de l’évasion de la dégradation », explique Cruse. « Parfois, les messages endommagés échapperont à la détérioration et leurs protéines saines mutées seront produites de toute façon. Cependant, les protéines créées par l’ARNm de c-KIT à décalage de cadre sont inertes ou non fonctionnelles. Donc, même s’ils sont créés, ils ne peuvent pas créer plus de dégâts.
La recherche apparaît dans le traitement moléculaire et est également soutenue par les National Institutes of Health. Le chercheur postdoctoral de l’État de Caroline du Nord, Douglas Snider, est le premier auteur. La technologie décrite dans le document a été certifiée par Hoth Rehabs.
Référence: Douglas B. Snider et al, Targeting KIT by frameshifting mRNA transcripts as a therapeutic strategy for aggressive mast cell neoplasms, Molecular Therapy (2021). DOI: 10.1016/j.ymthe.2021.08.009
