Les molécules ressemblant à des médicaments
Les molécules ressemblant à des médicaments indiquent de nouvelles stratégies pour la thérapie des cellules cancéreuses. Il y a dix ans, le séquençage du génome a révélé une énorme surprise. Environ 50 % des cancers humains sont liés à des mutations dans les régulateurs épigénétiques, qui contrôlent l’activité des gènes.
Dans une toute nouvelle étude de recherche en biologie chimique cellulaire, un groupe de chercheurs dirigé par Oliver Bell de l’USC et Stephen V. Frye de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill a développé une toute nouvelle molécule semblable à un médicament qui peut contrecarrer les résultats. D’autorités de régulation épigénétiques mutées, reconnues pour pousser certains types de cancers dont le lymphome.
Comment les autorités de régulation épigénétiques régulent la tâche des gènes
Dans les cellules saines, les régulateurs épigénétiques jouent un rôle vital : activer et désactiver l’activité de centaines de gènes dans la série soigneusement orchestrée qui dirige le développement humain normal.
Les molécules ressemblant à des médicaments: l’inactivation transitoire de gènes spécifiques
Parmi ces régulateurs épigénétiques, il y a EZH2, qui contrôle l’inactivation transitoire de gènes spécifiques pour permettre la maturation des cellules immunitaires. Mais, EZH2 muté peut provoquer une répression persistante de ces gènes, empêchant ainsi les cellules immunitaires de se développer normalement et les conduisant éventuellement à devenir des tumeurs malignes cancéreuses.
La bonne nouvelle est que, contrairement à de nombreux autres types de mutations, les mutations cancérigènes des autorités de régulation épigénétiques sont peut-être réversibles à l’aide de médicaments thérapeutiques. Dans cet esprit, l’auteur principal Junghyun L. Suh et l’équipe de l’étude ont décidé de concevoir une molécule semblable à un médicament pour inverser la suppression génétique cancérigène par EZH2.
Le devoir des « écrivains » et des « lecteurs » Suh et ses collègues ont commencé par réfléchir au dispositif par lequel EZH2 régule la suppression génétique. EZH2 agit comme un « écrivain » qui note les gènes qui seront réprimés. Un deuxième régulateur épigénétique appelé CBX8 fonctionne comme un « lecteur » qui interprète ces marques répressives et engage une machinerie de régulation supplémentaire qui désactive les gènes.
Un lymphome humain
Afin de cibler spécifiquement CBX8, les chercheurs ont initialement conçu des cellules souches de souris dans lesquelles ils pourraient rapidement trier une grande quantité de molécules de type médicament. Ces cellules souches modifiées dépendaient de la lecture par CBX8 des marques transférées par EZH2 pour réprimer un gène générant une protéine fluorescente verte (GFP) perceptible. Si les cellules souches montraient l’activation visible de la lueur verte, les scientifiques savaient qu’une molécule semblable à un médicament avait effectivement empêché CBX8 de lire les marques répressives.
“Lorsque nous avons exposé un lymphome humain ainsi que des cellules cancéreuses colorectales à notre molécule de type médicament récemment synthétisée en laboratoire, les cellules mortelles ont cessé de se multiplier et ont commencé à agir davantage comme des cellules saines”. A ainsi déclaré l’auteur co-correspondant de l’étude, Oliver Bell. Professeur adjoint de biochimie et de médecine moléculaire, de biologie des cellules souches et de médecine régénérative au Keck College of Medication de l’USC. Et, également membre du USC Norris Comprehensive Cancer Center.
Les molécules ressemblant donc à des médicaments. Cibler le « lecteur » pour contrecarrer la mutation les chercheurs. Après cela, ont transformé leur connaissance de CBX8 en plusieurs itérations de molécules de type médicament qui ciblaient ce lecteur spécifique. Ils ont pourtant examiné la structure protéique complexe du CBX. Ainsi que comment il se lie à l’ADN et lit les marques répressives. Lorsqu’ils ont réussi à synthétiser une molécule puissante qui fonctionnait bien dans les cellules de souris modifiées, ils ont procédé à des tests dans des cellules cancéreuses humaines.
Le résultat
“Notre molécule ciblée sur CBX8 a le résultat le plus puissant que nous ayons vu jusqu’à présent en ce qui concerne le blocage de la fonction du lecteur”. A ainsi déclaré l’auteur co-correspondant Stephen V. Frye. Professeur émérite Fred Eshelman et également codirecteur de le Centre de biologie chimique intégrative. Et, aussi de découverte de médicaments de l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill. “Cela ouvre alors la voie à la découverte de traitements anticancéreux connexes. Ainsi qu’à l’amélioration de notre compréhension de la politique épigénétique dans le développement humain normal.”.
Lire l’article original sur Sciencedaily.com.
Références: Junghyun L. Suh, Daniel Bsteh, Bryce Hart, Yibo Si, Tyler M. Weaver, Carina Pribitzer, Roy Lau, Shivani Soni, Heather Ogana, Justin M. Rectenwald, Jacqueline L. Norris, Stephanie H. Cholensky, Cari Sagum, Jessica D. Umana, Dongxu Li, Brian Hardy, Mark T. Bedford, Shannon M. Mumenthaler, Heinz-Josef Lenz, Yong-Mi Kim, Gang Greg Wang, Ken H. Pearce, Lindsey I. James, Dmitri B. Kireev, Catherine A. Musselman, Stephen V. Frye, Oliver Bell. Reprogrammation de la fonction CBX8-PRC1 avec un modulateur allostérique positif. Biologie chimique cellulaire, 2021 ; DOI : 10.1016/j.chembiol.2021.10.003
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