Concevoir une Cape Invisible
Concevoir une cape invisible pour que les bactéries administrent des médicaments aux tumeurs. Les scientifiques de Columbia Design rapportent qu’ils ont créé un système de « dissimulation » qui dissimule temporairement les bactéries curatives du système immunitaire du corps. Cela leur permet de mieux fournir des médicaments aux tumeurs et d’éliminer les cellules cancéreuses chez la souris. En manipulant l’ADN des germes, ils ont programmé des circuits de gènes qui contrôlent la surface des micro-organismes. Une telle procédure crée une « cape » moléculaire qui enveloppe les germes.
« Ce qui est vraiment excitant dans ce travail, c’est que nous sommes capables de contrôler dynamiquement le système ». A déclaré Tal Danino, professeur agrégé de génie biomédical, qui a codirigé l’étude en coopération avec Kam Leong, Samuel H. Sheng, professeur de génie biomédical.
« Nous pouvons réguler la durée de survie des bactéries dans le sang humain et augmenter la dose maximale tolérable de bactéries. Nous avons également montré que notre système ouvre une nouvelle stratégie d’administration de bactéries dans laquelle nous pouvons injecter des bactéries dans une tumeur accessible et les faire migrer de manière contrôlée vers des tumeurs distales telles que des métastases. Des cellules cancéreuses qui se propagent à d’autres parties du corps.
Concevoir une Cape Invisible: effort concentré sur les polymères de sucre
Pour les travaux publiés aujourd’hui, par Natural Biotechnology, les chercheurs se sont concentrés sur les polysaccharides capsulaires (CAP), des polymères de sucre à couche de surfaces microbiennes. Dans la nature, le CAP aide de nombreuses bactéries à se protéger des attaques, y compris du système immunitaire de l’organisme.
« Nous avons détourné le système CAP d’une souche probiotique de E. coli Nissle 1917 ». A déclaré Tetsuhiro Harimoto, titulaire d’un doctorat. Stagiaire dans le laboratoire de Danino, co-auteur principal de l’étude. « Avec CAP , ces bactéries peuvent temporairement échapper aux attaques immunitaires. Sans CAP, elles perdent leur protection d’encapsulation et peuvent être éliminées dans le corps. Nous avons donc décidé d’essayer de construire un interrupteur marche/arrêt efficace.
Un interrupteur marche/arrêt efficace
Les scientifiques ont conçu un tout nouveau système CAP, qu’ils appellent CAP inductible, ou iCAP. Ils contrôlent le système iCAP en fournissant un signal externe. Une minuscule particule appelée IPTG– permet un changement programmable et dynamique de la surface cellulaire de E. coli.
Parce que l’iCAP modifie les interactions microbiennes avec le système immunitaire (telles que la clairance sanguine et la phagocytose) de manière guidée. L’équipe a découvert qu’elle pouvait gérer le moment auquel les bactéries survivent dans le sang humain. Cela se fait en ajustant la quantité d’IPTG qu’ils fournissent à l’iCAP E. coli.
Concevoir une Cape Invisible: application des bactéries pour la thérapie
Bien que l’utilisation de micro-organismes pour le traitement soit une toute nouvelle approche pour traiter divers cancers, il existe plusieurs défis, en particulier leur empoisonnement. Contrairement à plusieurs médicaments typiques, ces bactéries sont vivantes et peuvent augmenter dans le corps.
Ils sont également détectés par le système immunitaire du corps comme étrangers et dangereux, déclenchant une forte réponse inflammatoire. Un trop grand nombre de micro-organismes présente une efficacité élevée due à une sur-inflammation ou à une élimination rapide des bactéries. Les germes nocifs ne signifient aucune efficacité de guérison.
Jaeseung Hahn, chercheur postdoctoral dans les laboratoires de Danino et Leong qui a codirigé le travail, a noté, « Dans les essais cliniques, ces succès se sont révélés être le problème critique, limitant la quantité de bactéries que nous pouvons doser et compromettant l’efficacité. Certains essais ont dû être interrompus en raison d’une résistance sévère »
Les bactéries détruites
Les bactéries idéales devraient être capables d’éviter le système immunitaire lors de leur entrée dans le corps et d’atteindre efficacement la tumeur. Et, aussi, lorsqu’ils restent dans la croissance, ils doivent être retirés dans d’autres parties du corps pour diminuer l’empoisonnement.
L’équipe a utilisé des conceptions de croissance de souris pour montrer que, grâce à iCAP, elles peuvent multiplier par dix la dose optimale supportable de bactéries. Ils ont encapsulé le stress de E. coli pour lui permettre d’éviter le système immunitaire et d’atteindre la tumeur. Puisqu’ils ne fournissaient pas d’IPTG dans le corps, l’iCAP de E. coli a perdu son encapsulation au fil du temps et était plus simple à éliminer dans d’autres parties du corps, suppose ainsi l’empoisonnement.
Pour évaluer l’efficacité, les chercheurs ont ensuite conçu E. coli iCAP pour produire une toxine antitumorale et ont également été en mesure de réduire l’évolution tumorale dans les intestins et de réduire les modèles de souris cancéreuses plus que dans le groupe témoin sans le système iCAP.
Le groupe a aussi montré un mouvement bactérien gérable dans le corps. Des recherches antérieures ont montré des degrés réduits de fuite de germes des grumeaux lors de la croissance des grumeaux. Pour cette nouvelle recherche, le groupe Columbia a utilisé iCAP pour montrer qu’ils peuvent réguler les fuites microbiennes d’un arc et leur translocation vers divers autres morceaux.
Ils ont alors alimenté E. coli iCAP directement dans une tumeur, ont nourri les souris avec de l’eau contenant de l’IPTG. Ont allumé iCAP dans une masse et ont vu E. coli iCAP s’échappent et se sont déplacés vers des morceaux non injectés.
Prochaines étapes
Ainsi, le groupe explore une série de domaines d’études de recherche. Plus de 80 types différents de CAP existent ainsi uniquement pour E. coli et bien d’autres pour d’autres variétés de bactéries qui pourraient être fabriquées en utilisant des méthodes comparables. De plus, le CAP n’est pas la seule molécule que les micro-organismes portent sur leur surface, et diverses autres molécules de surface peuvent également être contrôlées de manière comparable.
Par ailleurs, alors que l’iCAP se contrôle par un IPTG offert en surface dans cet exemple, différents systèmes de contrôle tels que des biocapteurs pourraient s’utiliser pour réguler de manière autonome les foyers de surface des germes thérapeutiques.
Le groupe, également affilié à l’Herbert Irving Comprehensive Cancer Center and Information Science Institute de Columbia, garde à l’esprit que la traduction clinique est la prochaine difficulté importante qu’il souhaite affronter.
Les recherches en laboratoire
« Bien qu’il existe de nombreuses recherches en laboratoire montrant diverses façons de définir des microbes, il est très difficile d’appliquer ces thérapies puissantes à un corps animal ou humain complexe. Nous avons démontré une preuve de concept dans des modèles de souris, mais, car les humains sont 250 fois plus sensibles aux endotoxines bactériennes que les souris, nous nous attendons à ce que nos résultats aient un effet encore plus important sur les patients humains que sur les souris ». A déclaré Harimoto.
Leong a ajouté : ” La thérapie contre le cancer bactérien présente des avantages uniques par rapport à la pharmacothérapie conventionnelle, comme le ciblage efficace du tissu tumoral et la libération programmable de médicaments”. La potentielle toxicité limitée son plein potentiel. L’approche de camouflage présentée dans cette étude peut donc résoudre ce problème critique.
Ressource d’histoire :
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Référence de la revue :
Tetsuhiro Harimoto, Jaeseung Hahn, Yu-Yu Chen, Jongwon Im, Joanna Zhang, Nicholas Hou, Fangda Li. Courtney Coker, Kelsey Gray, Nicole Harr, Sreyan Chowdhury, Kelly Pu, Clare Nimura, Nicholas Arpaia, Kam W. Leong, Tal Danino. Un système d’encapsulation programmable stimule la livraison de bactéries réparatrices chez les souris. Biotechnologie de la nature, 2022 ; DOI : 10.1038/s41587-022-01244-y.
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