Opération vaccin nasal à la vitesse de la lumière pour contrer le COVID-19
Dix mois simplement après le premier séquençage du génome du virus SARS-CoV-2, deux vaccins à ARNm se sont révélés être efficaces à 95 % contre les infections symptomatiques lors d’essais randomisés et contrôlés par placebo sur une population de plus de 74 000 personnes.
Cette réussite sans précédent a été en partie confirmée par l’investissement gouvernemental de 10 milliards de dollars dans le programme Operation Warp Speed (OWS) en mars 2020 afin de favoriser la mise au point, la fabrication et la distribution des vaccins COVID-19-19. Nous avons actuellement besoin d’une telle initiative accélérée pour les vaccins administrés par voie nasale.
Pendant la première année de la pandémie, l’évolution significative du virus s’est faite à un rythme lent, sans incidence fonctionnelle. Néanmoins, depuis lors, nous avons observé une succession de variantes fondamentales préoccupantes, avec une augmentation de la transmissibilité et de l’évasion immunitaire, qui ont atteint leur point culminant avec les lignées Omicron. La vaccination et les injections de rappel ont donc fortement diminué leur capacité à bloquer les infections et la contamination.
Un important besoin clinique non couvert s’est développé pour bloquer la chaîne de transmission, stopper les percées infectieuses régulières et atteindre des niveaux de défense élevés et durables contre les maladies graves, sans oublier d’éviter les séquelles post-aiguës de la contamination par le SRAS-CoV-2 (PASC, COVID-19 durable).
Vaccins nasaux
Cette situation a mis en lumière la possibilité d’utiliser des vaccins nasaux, qui permettent d’obtenir une protection des muqueuses, de compléter et de renforcer l’immunité circulante obtenue par des injections intra-musculaires. Un nouveau rapport de Flavor et de ses collègues met en évidence les lacunes des vaccins ARNm qui ne permettent pas de développer une immunité des muqueuses respiratoires contre Omicron chez l’homme, tout en montrant qu’il est possible d’y parvenir grâce à un vaccin nasal chez la souris.
En plus des spécifications conventionnelles des anticorps circulants, de l’immunité des cellules B et T dans le sang, cette étude de classe a évalué l’immunité du liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) pour caractériser en particulier la muqueuse respiratoire réduite, les cellules B mémoire résidant dans les tissus et les cellules T qui sont des composants de la protection. Dans la partie humaine de l’étude, 19 participants vaccinés ont été comparés à 10 personnes qui s’étaient rétablies du COVID-19, ainsi qu’à 5 personnes qui n’avaient pas été vaccinées.
Il est à remarquer que l’âge moyen des personnes était de 70 ans et qu’il était similaire dans les trois groupes. L’équipe vaccinée, bien qu’ayant des anticorps neutralisants circulants comparables contre les variantes D614G, delta et omicron, présentait des titres neutralisants significativement réduits contre toutes les variantes dans le LBA par rapport au groupe convalescent.
Par ailleurs, le groupe vacciné avait beaucoup moins de cellules CD4 T et CD8 T mémoires spécifiques des pics résidant dans le tissu du LBA, ainsi que de cellules B mémoires spécifiques du RBD, que le groupe ayant déjà reçu le COVID-19. Cette observation constitue un complément essentiel à d’autres études qui ont fait état de la présence d’anticorps muqueux (salivaires) plus importants chez les personnes ayant déjà été infectées par le COVID-19 que chez les personnes vaccinées, ainsi que de l’établissement de cellules T résidentes dans les tissus pendant environ six mois après l’infection.
Dans les expérimentations sur le modèle murin, une dose de rappel composée d’ARNm intramusculaire, de protéine recombinante de trimer de spike intranasale plus un adjuvant cGAMP (un agoniste STING) ou d’un vecteur adénovirus intranasal codant pour le spike ancestral (AD5-S) a été administrée à des souris préalablement immunisées avec deux doses de vaccins ARNm intramusculaires. Les vaccins intramusculaires et le trimer de l’épi nasal + cGAMP n’ont induit que de faibles anticorps neutralisants dans le LBA, alors qu’ils avaient été induits à des degrés très élevés.
Lorsque l’AD5-S a été administré par voie nasale, cela était vrai à la fois pour la souche ancestrale et pour la lignée Omicron BA.1.1. À l’appui de l’immunité muqueuse obtenue par administration intra-nasale, on a observé des augmentations marquées des taux d’IgA spécifiques au S-1 et au RBD dans le LBA, ainsi que de l’immunité des cellules T résidentes dans les tissus après un rappel nasal avec le spike recombinant ou l’AD5-S. Des résultats similaires d’augmentation des IgA dans les muqueuses et des cellules mémoires résidentes dans les tissus ont été rapportés après une procédure de rappel nasal avec la protéine recombinante spike sans adduction d’adjuvant, après l’amorçage par l’ARNm.
Ces conclusions sont dignes d’intérêt et arrivent à point nommé à un moment de la pandémie où la puissance des vaccins actuels pour réduire les contaminations et la transmission s’est considérablement affaiblie. La méthode de chasse aux variantes d’un vaccin spécifique ou multivalent Omicron BA.1, dont le dévelopement et la validation ont pris plus de sept mois après la découverte de la propagation de BA.1 en Afrique du Sud, n’est pas en mesure de fournir un traitement pour ce virus.
Les vaccins spécifiques BA.5 qui seront disponibles d’ici la fin de 2022 seront probablement obsolètes à cette date, dépassés par de nouvelles variantes. Au-delà de cette préoccupation fondamentale, les toutes nouvelles découvertes de Tang et de ses collègues mettent en évidence le défaut des seules injections intramusculaires, qui ne permettent pas d’obtenir une immunité des mucosités au niveau des tissus. Le seul moyen d’y parvenir sera sans aucun doute d’utiliser des vaccins administrés par voie nasale ou orale.
Fort heureusement, au moins 12 vaccins nasaux sont en cours de préparation clinique, et 4 ont atteint la phase 3 des essais randomisés contrôlés par placebo : 3 sont des vecteurs viraux (Bharat Biotech, Codagenix et Beijing Wantal Biological), utilisant une recombinaison de la protéine de pointe ou du domaine de liaison au récepteur ou un virus vivant atténué ; un quatrième est un vaccin à sous-unité protéique (Razi Vaccine et Serum Research Institute).
Sur ce dernier point, Codagenix a annoncé, par le biais d’un communiqué de presse, des conclusions positives concernant une solide action immunitaire cellulaire et des anticorps muqueux contre Omicron BA.2 et que ce vaccin sera sans aucun doute incorporé dans le réseau d’essais cliniques multicentriques de l’Organisation mondiale de la santé. Bien qu’il ne soit actuellement qu’en phase 1, le vaccin d’Astra Zeneca (ChADOx1/AZD1222) a été évalué chez des macaques et des hamsters, induisant une réponse muqueuse robuste à la variante D614G avec une meilleure réponse humorale par voie intranasale que par voie intramusculaire.
La potentialité d’une large protection contre le sarbecovirus par une vaccination intranasale sans adjuvant contre la protéine de la sous-unité spike après un intervalle variable (de quelques jours à quelques mois) suivant les injections intramusculaires de vaccin ARNm cliniquement acceptées, ce qui a été appelé “prime as well as a spike” (l’amorce ainsi que la pointe), a révélé une preuve de concept dans le modèle murin, suscitant une solide immunité protectrice des muqueuses par les cellules T mémoires CD8+ et CD4+, les cellules B mémoires et l’IgA, qui a réduit de manière significative la charge virale dans les voies respiratoires supérieures et inférieures, et a également empêché la maladie et la mort à la suite d’un défi mortel au SRAS-CoV-2.
Bien que ces informations soient encourageantes, nous sommes pleinement conscients des défis que représente la validation d’un vaccin nasal cliniquement efficace et sûr, pour lequel le succès a été limité par le passé. FluMist, reformulé en 2018, est le seul vaccin intranasal approuvé par la Food and Drug Administration.
Bien que ce vaccin soit actuellement quadrivalent et qu’il ait une efficacité comparable à celle des vaccins contre la grippe (qui est au mieux modérée), la population approuvée est minimale (par exemple, il n’est pas destiné aux personnes âgées de 50 ans et plus, et exclut également les personnes immunodéprimées ainsi que les personnes enceintes). Cependant, la grippe représente un défi différent et plus redoutable que le SRAS-CoV-2, avec la caractéristique hypermutante de sa tête d’hémagglutinine et la propension à l’évasion immunitaire de sa tige.
Efficacité initiale des vaccins COVID-19
Rappelons que les vaccins COVID-19 présentaient une efficacité initiale de 95 % contre les infections symptomatiques et les maladies graves, un degré jamais atteint par les vaccins antigrippaux. Le dégradé entre l’efficacité élevée du nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) contre le SRAS-CoV-2 et l’efficacité relativement faible de l’oseltamivir (Tamiflu) contre la grippe est remarquable. Ces indications montrent que le SARS-CoV-2 est plus vulnérable à la fois à la prévention des infections et au succès des traitements si nous agissons à temps.
Le très précoce et également éclatant succès des premiers vaccins COVID-19 a conduit de nombreuses personnes à penser que cette stratégie d’injection permettrait en fin de compte d’endiguer le virus à une échelle mondiale. Si le virus n’avait pas évolué vers ses souches actuelles, cela aurait pu être possible. Cependant, nous assistons aujourd’hui à une recrudescence mondiale d’Omicron BA.5, qui s’explique en grande partie par notre incapacité à bloquer les infections et leur propagation.
De même, un vaccin pan-sarbecovirus ou pan-β-coronavirus, que nous soutenons totalement, ne permettra probablement pas, en tant que vaccin, d’atteindre un degré d’immunité des muqueuses à la fois énorme et durable. En même temps, l’ensemble des preuves concernant les vaccins nasaux, renforcées par les résultats de Tang et al. soutiennent cette façon de réparer nos vaccins “défectueux”.
Indépendamment de l’absence de soutien gouvernemental pour les vaccins intranasaux, des progrès réguliers mais substantiels ont été réalisés avec de nombreux candidats en phase finale d’essais cliniques. La probabilité qu’au moins l’un de ces programmes de vaccins nasaux soit couronné de succès est élevée ; cependant, l’absence d’une impulsion de type OWS signifie qu’il y aura des retards considérables dans la fabrication à grande échelle, l’approbation réglementaire et la distribution.
Comme le virus continue d’accélérer sa capacité à échapper à notre réponse immunitaire et à accroître sa transmissibilité, il est urgent de parvenir à une immunité des muqueuses respiratoires à l’échelle de la population. L’objectif de briser la chaîne de transmission au niveau de l’individu et de la population nous mettra dans une bien meilleur position pour contrôler le virus et réduire le nombre de malades ainsi que la durée du COVID-19.
La probabilité d’y parvenir avec des vaccins nasaux est importante, mais cela ne sera possible qu’avec un financement dédié, une priorité et la suppression de tous les obstacles réglementaires. Bien que nous ayons beaucoup attendu pour faire un tel effort, une toute nouvelle opération à la vitesse de l’éclair pourrait nous aider à avoir une longueur d’avance sur le virus et à tirer parti du grand succès initial des vaccins COVID-19.
Remerciements
Conflit d’intérêts : EJT n’a aucun conflit d’intérêt à signaler. AI est cofondatrice de RIGImmune et de Xanadu Bio, spécialiste de 4BIO, BlueWillow Biologics, Healthspan Technologies, Revelar Biotherapeutics, Paratus Sciences, RIGImmune et Xanadu Bio, et figure également en tant qu’innovateur sur les demandes de licence relatives aux vaccins intranasaux contre le SRAS-CoV-2.
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